Epigenética: se define: "como el estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis/meiosis, que no importan una modificación en la secuencia del ADN y que pueden ser reversibles".
Las modificaciones epigenéticas se cumplen a través de tres mecanismos básicos.
La metilación de la citosina en los pares de nucleótidos citosina-guanina del ADN. La metilación 5" de la citosina en residuos CpG de los dinucleótidos de ADN ocurre en la mitosis como parte de la diferenciación celular. Un ejemplo en mamíferos femeninos es el caso del cromosoma X. Uno de los dos se inactiva apenas iniciado el desarrollo, mientras que el otro continúa activo. Este fenómeno responde a un proceso de metilación-demetilación. Se sabe hoy que la metilación se cumple en etapas posteriores a la mitosis también. De esa manera, se afirma que un cambio epigenético por metilación, puede ocurrir en células que no se están dividiendo, peo también en aquellas que no se dividen (neuronas). 16
La acetilación de las histonas (proteínas que "empaquetan" la cromatina) genera una modificación sobre la cromatina, la cual puede cambiar su densidad y permitir, mediante este proceso, el acceso a los genes y su expresión. Metilación y acetilación son mecanismos que se suceden coordinadamente como sucede durante la descondensación de la cromatina y la demetilación del pronúcleo masculino en el cigoto fecundado.16
El tercer mecanismo tiene lugar a través de los recientemente descubiertos micro ARNs que son pequeños fragmentos de ARN no codificadores pero de mucha importancia en la activación y desactivación de los genes y en la organización de la cromatina. Este mecanismo también parece ser sinérgico con los dos anteriores.17 En conjunto, estos procedimientos epigenéticos permiten al organismo en desarrollo producir fenotipos celulares diferentes y estables a partir del mismo genotipo.
El dogma de la genética consiste en que el ADN de los genes se transcribe a ARN mensajero (ARNm) que después es traducido a proteínas. El factor de transcripción nuclear kappa-beta regula la expresión de genes que codifican proteínas proinflamatorias, claves en el desarrollo de la placa de ateroma, y que en el estado de resistencia a la insulina existen múltiples factores activadores que pueden explicar la precocidad y severidad del proceso aterogénico. Las glitazonas, un nuevo grupo de antidiabéticos orales, son agonistas de otro factor de transcripción nuclear, el receptor activado del peroxisoma proliferador. De manera experimental, estos agentes han demostrado mejorar la sensibilidad periférica a la insulina y retardar la progresión de la aterosclerosis, posiblemente debido, entre otros mecanismos, a su efecto antiinflamatorio.
Existen otras formas de ARN, como el ARN ribosómico (ARNr) o el ARN de transferencia (ARNt), que catalizan reacciones biológicas, controlan la expresión de genes o interaccionan con cascadas de señalización dentro de las células.
Alteraciones en la Transcripción relacionadas con la Diabetes Mellitus
La Diabetes MODY se presenta debido a alteraciones en los factores de transcripción hepatonucleares, los cuales cumplen un papel clave en el desarrollo y proliferación de células beta del páncreas, así como en el metabolismo de la célula beta madura.
Existe una importante interacción entre estos factores de transcripción, que forman una cadena reguladora que mantiene la función de la célula beta y, por tanto, la normalidad de la homeostasis de la glucosa; sus alteraciones causan una disfunción progresiva de dicha célula. Las mutaciones que se producen en estos factores de transcripción llevan a un patrón similar de disfunción de la célula beta, con una diabetes de características clínicas semejantes pero distintas asociaciones extrapancreáticas. Los sujetos con mutaciones en los factores de transcripción nacen normoglucémicos ; la hiperglucemia aparece posteriormente y es progresiva, llegando a diabetes franca en la adolescencia o en la vida adulta. Casi todos los pacientes terminan por requerir tratamiento farmacológico. Si la enfermedad no se trata de manera adecuada, son frecuentes las complicaciones crónicas.
Dos de los MODY están causados por mutaciones en genes que codifican enzimas: el MODY 2 (consecuencia de alteraciones en el gen que codiÞ ca la GCK)24 y el MODY 7 (por mutaciones en el gen de la carboxil éster lipasa [CEL] CEL VNTR)23. Los otros cinco genes implicados codifican factores de transcripción de la célula beta25: el factor promotor de insulina 1 (IPF-1) (MODY 4), los genes HNF-1a
(MODY 3), 4a (MODY 1) y 1b (MODY 5) –que se expresan en el hígado y en los islotes pancreáticos y desempeñan un papel fundamental en la normalidad del desarrollo y la función de las células beta25–, y el NeuroD1/BETA2 (MODY 6), que interviene en el desarrollo pancreático y en la transcripción del gen de la insulina.
El mecanismo preciso por el cual las mutaciones de los factores de transcripción producen la diabetes no es totalmente conocido.
Específicamente los tipos de diabetes monogénica presentan alteración en estos factores de transcripción:
MODY 1
Se produce por mutaciones heterocigotas en el gen del HNF-4a,
un factor de transcripción de la familia de los receptores nucleares de hormonas tiroideas-esteroideas.
Este gen desempeña un papel decisivo durante la diferenciación celular, el desarrollo embrionario y el metabolismo, y es fundamental para el correcto funcionamiento de los islotes pancreáticos
el hígado y el riñon.
MODY 2
Mutación en la glucocinasa (GCK) (Gen que codifica enzimas)
MODY 3
Se presenta debido a mutaciones en el gen HNF-1a, que pertenece a la familia de
factores de transcripción con un homeodominio para su unión al ADN.
Se expresa en hígado, riñón, intestino e islotes pancreáticos.
MODY 4
Es un subtipo poco frecuente de MODY causado por mutaciones en el gen IPF-144.
Este gen pertenece a la familia de los factores de transcripción que poseen un
dominio de unión al ADN, y es necesario para el desarrollo del páncreas y
la expresión del gen de la insulina.
MODY 5
Secundario a mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción hepatonuclear 1b.
MODY 6
Se manifiesta por una mutación del gen NeuroD1 / BETA2, un factor de
transcripción con un dominio de unión al ADN importante para
determinar el tipo celular durante el desarrollo embrionario.
La Diabetes Mellitus tipo II es una entidad clínica y genéticamente heterogénea. Mutaciones en el gen de la glucocinasa y de los factores transcripcionales HNF-1a, HNF-4a, IPF-1, HNF-1b y HNF-3b han sido demostradas como causa de la diabetes tipo MOD.
Las personas con ciertos raros tipos de diabetes tipo 2 tienen diferentes riesgos. Los hijos de padres con una rara forma llamada diabetes juvenil de inicio en la edad adulta (MODY,maturity-onset diabetes oftheyoung), tienen una probabilidad casi del 50% de padecerla también.
Mutaciones en estos genes resultan en un defecto en la síntesis o la secreción de insulina. Cinco de estos genes codifican para factores transcripcionales positivos del gen de insulina y otros genes específicos de la célula b. Mutaciones en alguno de los genes asociados a MODY podría contribuir o determinar la insuficiencia en la síntesis o secreción de insulina observadas frecuentemente en los individuos que desarrollan diabetes a una edad temprana.
