Alteraciones en la Transcripción relacionadas con la Diabetes Mellitus
La Diabetes MODY se presenta debido a alteraciones en los factores de transcripción hepatonucleares, los cuales cumplen un papel clave en el desarrollo y proliferación de células beta del páncreas, así como en el metabolismo de la célula beta madura.
Existe una importante interacción
entre estos factores de transcripción,
que forman una cadena reguladora
que mantiene la función de la
célula beta y, por tanto, la normalidad
de la homeostasis de la glucosa;
sus alteraciones causan una disfunción
progresiva de dicha célula.
Las mutaciones que se producen
en estos factores de transcripción
llevan a un patrón similar de disfunción
de la célula beta, con una diabetes
de características clínicas semejantes
pero distintas asociaciones extrapancreáticas.
Los sujetos con mutaciones en los factores de transcripción nacen normoglucémicos
; la hiperglucemia aparece posteriormente y es progresiva, llegando a diabetes
franca en la adolescencia o en la vida adulta. Casi todos los pacientes
terminan por requerir tratamiento farmacológico.
Si la enfermedad no se trata de manera adecuada, son frecuentes las complicaciones crónicas.
entre estos factores de transcripción,
que forman una cadena reguladora
que mantiene la función de la
célula beta y, por tanto, la normalidad
de la homeostasis de la glucosa;
sus alteraciones causan una disfunción
progresiva de dicha célula.
Las mutaciones que se producen
en estos factores de transcripción
llevan a un patrón similar de disfunción
de la célula beta, con una diabetes
de características clínicas semejantes
pero distintas asociaciones extrapancreáticas.
Los sujetos con mutaciones en los factores de transcripción nacen normoglucémicos
; la hiperglucemia aparece posteriormente y es progresiva, llegando a diabetes
franca en la adolescencia o en la vida adulta. Casi todos los pacientes
terminan por requerir tratamiento farmacológico.
Si la enfermedad no se trata de manera adecuada, son frecuentes las complicaciones crónicas.
Dos de los MODY están causados por mutaciones en genes que
codifican enzimas: el MODY 2 (consecuencia de alteraciones
en el gen que codiÞ ca la GCK)24 y el MODY 7
(por mutaciones en el gen de la carboxil éster lipasa [CEL] CEL VNTR)23.
Los otros cinco genes implicados codifican factores de
transcripción de la célula beta25:
el factor promotor de insulina 1 (IPF-1) (MODY 4), los genes HNF-1a
codifican enzimas: el MODY 2 (consecuencia de alteraciones
en el gen que codiÞ ca la GCK)24 y el MODY 7
(por mutaciones en el gen de la carboxil éster lipasa [CEL] CEL VNTR)23.
Los otros cinco genes implicados codifican factores de
transcripción de la célula beta25:
el factor promotor de insulina 1 (IPF-1) (MODY 4), los genes HNF-1a
(MODY 3), 4a (MODY 1) y 1b (MODY 5) –que se expresan en el hígado
y en los islotes pancreáticos y desempeñan
un papel fundamental en la normalidad del desarrollo y la función de las células beta25–, y el NeuroD1/BETA2 (MODY 6), que interviene en el desarrollo pancreático y en la transcripción del gen de la insulina.
y en los islotes pancreáticos y desempeñan
un papel fundamental en la normalidad del desarrollo y la función de las células beta25–, y el NeuroD1/BETA2 (MODY 6), que interviene en el desarrollo pancreático y en la transcripción del gen de la insulina.
El mecanismo preciso por el cual las mutaciones de los factores de transcripción producen la diabetes no es totalmente conocido.
Específicamente los tipos de diabetes monogénica presentan alteración en estos factores de transcripción:
MODY 1
Se produce por mutaciones heterocigotas en el gen del HNF-4a,
un factor de transcripción de la familia de los receptores nucleares de hormonas tiroideas-esteroideas.
Este gen desempeña un papel decisivo durante la diferenciación celular, el desarrollo embrionario y el metabolismo, y es fundamental para el correcto funcionamiento de los islotes pancreáticos
el hígado y el riñon.
MODY 2
Mutación en la glucocinasa (GCK) (Gen que codifica enzimas)
MODY 3
Se presenta debido a mutaciones en el gen HNF-1a, que pertenece a la familia de
factores de transcripción con un homeodominio para su unión al ADN.
Se expresa en hígado, riñón, intestino e islotes pancreáticos.
MODY 4
Es un subtipo poco frecuente de MODY causado por mutaciones en el gen IPF-144.
Este gen pertenece a la familia de los factores de transcripción que poseen un
dominio de unión al ADN, y es necesario para el desarrollo del páncreas y
la expresión del gen de la insulina.
MODY 5
Secundario a mutaciones heterocigotas en el factor de transcripción hepatonuclear 1b.
MODY 6
Se manifiesta por una mutación del gen NeuroD1 / BETA2, un factor de
transcripción con un dominio de unión al ADN importante para
determinar el tipo celular durante el desarrollo embrionario.
MODY 7
Mutaciones en CEL VNTR (Gen que codifica enzimas)
Bibliografía:
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